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肿瘤原来只是一种代谢性疾病

肿瘤属于代谢性疾病?这一说法好似颇为令人费解,然而这一早在八十多年前就提出的概念已经得到了不少研究实验的证明,近期来自复旦大学,加州大学圣地亚哥分校等处的研究人员就针对在肿瘤细胞中特异表达的M2型丙酮酸激酶(PKM2)展开研究,为以上概念提出了新机制解释,进一步阐述了肿瘤代谢研究的分子机理。

领导这一研究的是复旦大学上海医学院、生物医学研究院雷群英教授,雷群英教授曾在美国加州大学洛杉矶分校进行博士后研究,2006年加入复旦大学。目前研究方向为肿瘤代谢,Hippo-TAZ信号通路,蛋白质翻译后修饰调控机制及其生理病理效应等。为了更深入了解这一最新成果,生物通特联系了雷群英教授,就读者感兴趣的问题请教了她。

瓦伯格效应(Warburg效应)新发现

上世纪20年代,德国科学家奥托•瓦伯格(Otto Warburg)发现迅速生长的组织中细胞代谢调节(如胚胎或肿瘤)不同于正常成熟细胞,通过糖酵解或Warburg效应,癌细胞比其他细胞以更高的效率吸收葡萄糖并产生能量和快速生长。正常细胞只有在缺氧的情况下进行糖酵解,而肿瘤细胞即使在不缺氧的情况下也优先进行糖酵解,消耗更多的葡萄糖和产生更多的乳酸,这就是著名的Warburg效应,Warburg先生也因此获得了诺贝尔医学奖。随后也开展了广泛的相关研究,但是关于它的分子机制还相当不清楚。

后来随着分子生物学技术的推进,研究者把重点转移到癌基因和抑癌基因,认为这样就可以治愈肿瘤。肿瘤代谢也就进入沉寂时代。在八十年代由于FDG PET在临床广泛用于诊断肿瘤原发和继发肿瘤,研究人员发现大多数的肿瘤都有一个独特的特征:葡萄糖吸收的明显增高和代谢的改变。此外,许多知名的癌基因和抑癌基因的信号通路改变都和代谢相联系,越来越多的证据表明细胞代谢在肿瘤的发生和发展中起着非常重要的作用,加上细胞信号通路研究的突破和实验手段的创新,尤其是蛋白组学研究手段的大量应用,肿瘤代谢调控的研究重新成为国际研究的热点。

在这项最新研究中,雷教授等人证实高浓度的葡萄糖可促使乙酰化酶PCAF和PKM2的结合,从而促进其乙酰化,PKM2 K305乙酰化使得PKM2酶活性受到抑制,同时促使PKM2与伴侣分子HSC70结合,经分子伴侣介导的自噬(CMA)在溶酶体中被降解。此外在进一步的试验中,研究人员通过异位表达PKM2 K305Q突变体的方式证实PKM2乙酰化修饰可促使肿瘤细胞中糖酵解中间产物累积,从而促进细胞增殖及肿瘤生长。

新研究发现揭示了肿瘤代谢关键酶PKM2蛋白质的活性调控机制,以及PKM2乙酰化修饰对于肿瘤发生发展的影响,从而为进一步阐明Warburg效应的分子机制,以及开发出靶向调控肿瘤代谢的药物提供了新思路。

对于这项研究的临床意义,雷教授介绍说,“丙酮酸激酶是糖酵解过程中的关键酶之一,在胚胎组织只表达胚胎型丙酮酸激酶(PKM2),成年后表达成年型的丙酮酸激酶(PKM1),但是在肿瘤组织又重新表达PKM2,而不是PKM1。基于PKM2不仅在糖酵解中处于丙酮酸产生的上游,而且PKM2存在所有的癌症细胞中而不存在于大多数正常的细胞中,同时对肿瘤细胞的发展又是至关重要的,因此PKM2是潜在的有前景的癌症治疗靶标。”

关键技术点与未来研究方向

当谈到这项研究碰到的关键技术难题时,雷教授谈及了两点,其一是乙酰化位点特异性抗体的制备,他们最终是通过与公司的合作,得到了位点特异性的抗体。其二是细胞内中间代谢物的质谱鉴定方法,特别含磷酸基团的代谢中间产物。雷教授说,“当时我和学生几乎联系了上海所有的测试平台,但由于都没有开展相关的含磷酸基团的代谢中间代谢产物测定。最终,通过我们和合作方的努力,建立了测定的方法学,得到了预期的实验结果。”

这项研究为肿瘤代谢研究领域提出了新的见解,而作为国际研究的热点,肿瘤代谢研究尽管吸引了不少科研人员,但雷教授也表示,“这些成果只是冰山一角,绝不是全部,这一领域还有许多问题丞待研究,特别是其分子机制及其针对肿瘤代谢的修正治疗。因此希望有兴趣的科研工作者能加入肿瘤代谢研究领域,为肿瘤治疗提供新的治疗方向。”

除此之外,对于具体的葡萄糖信号如何能促进PKM2乙酰化,涉及到哪些信号通路,雷教授认为这也是一个值得研究的方向。

作者简介:

雷群英

教授, 博士生导师

1993年获江西医学院预防医学专业学士学位,1999年获苏州医学院生物化学与分子生物学专业硕士学位,2002年获复旦大学上海医学院生物化学与分子生物学专业博士学位。2002至2006年在美国加州大学洛杉矶分校作博士后研究,2006年加入复旦大学。目前研究方向为肿瘤代谢,Hippo-TAZ信号通路,蛋白质翻译后修饰调控机制及其生理病理效应等。以项目负责人主持多项国家和地方项目包括国家自然科学基金、973子课题、上海市重点, 并入选上海市“浦江人才”,教育部“新世纪优秀人才”和上海卫生局“新百人计划”。

原文摘要:

Acetylation Targets the M2 Isoform of Pyruvate Kinase for Degradation through Chaperone-Mediated Autophagy and Promotes Tumor Growth

Most tumor cells take up more glucose than normal cells but metabolize glucose via glycolysis even in the presence of normal levels of oxygen, a phenomenon known as the Warburg effect. Tumor cells commonly express the embryonic M2 isoform of pyruvate kinase (PKM2) that may contribute to the metabolism shift from oxidative phosphorylation to aerobic glycolysis and tumorigenesis. Here we show that PKM2 is acetylated on lysine 305 and that this acetylation is stimulated by high glucose concentration. PKM2 K305 acetylation decreases PKM2 enzyme activity and promotes its lysosomal-dependent degradation via chaperone-mediated autophagy (CMA). Acetylation increases PKM2 interaction with HSC70, a chaperone for CMA, and association with lysosomes. Ectopic expression of an acetylation mimetic K305Q mutant accumulates glycolytic intermediates and promotes cell proliferation and tumor growth. These results reveal an acetylation regulation of pyruvate kinase and the link between lysine acetylation and CMA.

(责任编辑:admin)
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刘爱国 院长
梅蔚德 教授
姜永健 教授
洪孝英 教授
许伯寿 教授
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