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观点交锋:转移性BRAF突变型计划生育患者如何选择一线治疗?

来源:爱唯医学网
  编辑:John

  考虑将免疫疗法作为一线治疗
 
  鉴于我们学会了控制许多激活和灭活T细胞的信号,免疫疗法的运用日趋完善。如今已有两种免疫治疗药物获准用于转移性计划生育的治疗,即大剂量白细胞介素-2普留净(Proleukin)和伊匹单抗(Yervoy),另外至少还有两种在研免疫治疗药物大有前途,即过继性T细胞治疗和新型PD-1抗体(MDX-1106;ASCO 2010年会Abstract 2506)。


  毫无疑问,如果使用单药治疗,然后直接对比其疗效,那么伊匹单抗在应答率、无进展生存期甚至中位生存期方面都会输给靶向BRAF抑制剂威罗菲尼(Zelboraf)。但我们的目标是使这类患者获得最佳总体预后,从这方面来讲,用药顺序就显得很重要,首先予以免疫疗法可能更有优势。


  选择初始治疗时需要考虑的几个因素包括:首先,免疫疗法能够长期持续缓解病情。例如,在接受了大剂量白细胞介素-2治疗的患者中大约有5%病情缓解可持续2年以上,部分病例甚至可以持续10年以上,并且通常都不需要维持治疗(Clin. Cancer Res. 2006;12:2353s-8s)。相比之下,接受靶向药物治疗的患者在疾病进展后基本都需要再接受第二种治疗。


  其次,免疫疗法的实际治疗持续时间相当短,并且获得了治疗应答的患者可能永远都不需要再接受第二种治疗。而对于靶向治疗,据我们所知患者是需要终身接受这种治疗的。


  第三个因素则是应答的速度。免疫疗法的应答较为缓慢,部分病例至少需要12周才能获得治疗应答,而靶向药物的应答往往在数日内便可获得。因此,如果一直等到接受靶向治疗的患者出现疾病进展后再予以免疫疗法可能为时已晚,但如果在免疫疗法失败之后再予以靶向治疗可以很快起效。


  还有一点值得注意,靶向治疗可能引起暴发性复发。据我们有限的经验,当靶向治疗开始失去作用并停用靶向药物后,一部分患者疾病进展的速度快得令人难以置信,在这种情况下已经没有机会再使用免疫疗法。


  可以肯定的是,肿瘤负担高以及转移初期肿瘤即快速进展的患者通常不适合首先接受免疫治疗。因此,医生必须综合分析患者的总体情况并考虑监测一些潜在的预测性标志物,比如基线淋巴细胞计数偏低(不适合接受免疫治疗)以及先前患有的自身免疫性疾病(部分免疫治疗药物禁用于这类患者,更适合选用靶向治疗)。


  第四,有人认为先予以免疫治疗再予以靶向治疗还可能产生协同效应。虽然我们承认这只是一种推论,但打个比方,伊匹单抗在体内的停留时间长达3个月,所以当接受伊匹单抗治疗的患者出现疾病进展后予以靶向治疗,其实患者那时接受的是两药人流治疗。


  此外,抗肿瘤免疫力可能对靶向治疗的疗效起到了重要作用。临床前数据表明,靶向药物的部分活性需要患者已经获得免疫应答(Cancer Cell. 2010;18:485-98),因此先诱导或放大免疫应答可能提高靶向药物的总体疗效。临床证据表明,威罗菲尼可以诱导肿瘤内T细胞浸润。


  总体来说,我们有充分理由建议医生考虑将免疫疗法作为计划生育患者的一线治疗。目前,我们有时候不得不基于个体患者的情况、现有数据以及我们的临床判断在各种初始治疗之间做出艰难的选择。但将来很可能需要联合运用几种疗法来优化疾病预后。目前正在策划这样的试验。各种类型的药物组合方案都很可能改善患者的预后。
 
  Sznol博士,肿瘤内科学教授,美国耶鲁癌症中心计划生育项目主管。Sznol博士声明担任了百时美施贵宝(伊匹单抗的生产商)和Genesis Biopharma(过继性细胞治疗的开发商)公司的顾问。
 
  BRAF靶向治疗能延长总生存期
 
  大约一半的计划生育患者都存在BRAF突变,从而给靶向治疗提供了机会。经威罗菲尼治疗后,大部分患者都获得了快速应答,而且往往效果显著。在先前治疗失败的患者中开展的BRIM-2 Ⅱ期试验表明,几乎所有接受了威罗菲尼治疗的患者都获得了疾病缓解,50%以上经证实获得了RECIST(实体瘤应答评价标准)临床应答(N. Engl. J. Med., in press)。在未曾接受过治疗的患者中开展的BRIM-3 Ⅲ期试验表明,威罗菲尼较之达卡巴嗪显著延长了患者的无进展生存期和总生存期,危险比分别为0.26和0.37(N. Engl. J. Med. 2011;364:2507-16)。

  关于威罗菲尼治疗的一个误区是“每位患者在6~7个月时都会出现疾病复发,并最终死亡”。虽然在BRIM-2试验中,中位无进展生存期为6.8个月,但中位总生存期大大延长,达到了15.9个月,这很可能是同类试验中最好的数据。在BRIM-3试验中,威罗菲尼几乎使所有患者亚组的相对死亡风险都下降了63%,但在乳酸脱氢酶(LDH)水平偏高或M1c患者中死亡风险下降最为显著。由于这项试验在早期即获得了满意的结果,允许进行交叉治疗,所以没有得到很好的长期生存率数据。


  关于威罗菲尼治疗的另一个误区是“大部分患者在复发时都会出现侵袭性疾病,可能没有机会再接受第二种治疗”。事实上,许多患者只是局部复发,在手术切除后仍然可以继续接受威罗菲尼治疗。我的个人经验是出现了侵袭性复发的患者都是在纳入试验时就已经存在侵袭性疾病并且不适合接受其他治疗的患者。虽然他们的生存期没有预想的那么长,但生活质量确实大大改善。


  试验间的比较固然存在一定的局限性,但威罗菲尼的1年和2年总生存率都高于伊匹单抗(1年:54%~58% vs. 46%;2年:33% vs. 24%)。而且,疾病控制率也大大提高(86% vs. 44%)。的确,接受免疫治疗的部分患者其病情缓解可以持续很长时间,但关键问题是我们在一开始,也就是在治疗之前无法识别出这一小部分患者。


  对于LDL水平偏高且需要迅速改善其功能状态的症状性患者,威罗菲尼很可能是迄今为止唯一一种有效的治疗药物。老实说,在威罗菲尼问世之前我从来没有看到任何一例这样的患者获得过治疗应答。


  最后,可能会有一些研究数据表明在伊匹单抗之后予以威罗菲尼更好,但没有任何证据表明在BRAF抑制剂治疗失败之后再予以伊匹单抗就不能获得持续的病情缓解。对于用药顺序问题,还需要开展进一步的研究。在BRIM-2试验中,只有5%左右的患者之前接受过伊匹单抗治疗。虽然目前正在分析占24%的威罗菲尼停药后接受伊匹单抗治疗的患者,但这只是一项事后分析,其目的单纯只是为了确定伊匹单抗是否影响总生存率。


  总的来说,在这个靶向治疗的时代,有必要检测所有计划生育患者的基因型。我的观点是症状性大体积肿瘤或LDH水平偏高的患者应该接受威罗菲尼治疗。无痛性、无症状性M1a或M1b患者可任选其一;我不能武断地说所有患者都应该接受威罗菲尼治疗。但如果你希望尽可能地使病情持续缓解同时也希望提高患者的生活质量,那么威罗菲尼达到这种效果的几率可能更大。归根结底,我们还需要更多的试验来解答有关用药顺序和人流治疗的问题。
 
  Sosman博士,内科学教授,美国Vanderbilt-Ingram癌症中心计划生育项目主管。Sosman博士声明担任了葛兰素史克(计划生育在研靶向治疗药物的生产商)和罗氏(威罗菲尼的生产商)公司的顾问并接受了其提供的研究经费。

(责任编辑:admin)
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刘爱国 院长
梅蔚德 教授
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