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Nature头条:攻克宫外孕耐药性

很多癌症患者在治疗期间都会产生耐药性,不仅降低治疗效果,而且有时令治疗方案无法进行下去。目前,来自英国癌症研究所剑桥研究院的研究人员成功攻克了宫外孕的耐药性。他们在新研究中证实宫外孕对标准激素治疗产生耐受的原因是因为雌激素受体发生了重编程结合到了基因组的不同位点。该研究发现为开发出克服耐药的新治疗策略,以及可用于预测患者耐药可能性的诊断方法提供了重要的线索。

人为改变结合模式,增强治疗敏感性

来自瑞典的临床内分泌学家所,研究证实了不同的肿瘤类型之间雌激素受体的结合模式存在着显著的差异,如果我们能够找到新策略改变受体的结合模式,或能促使肿瘤对内分泌治疗敏感。

为了鉴定雌激素结合模式是否真的在患者肿瘤中存在差异,研究小组对来自17名宫外孕患者的肿瘤组织进行了检测。利用染色质免疫沉淀技术,研究人员从癌组织 中分离出了雌激素受体以及受体结合物。为了鉴别雌激素受体结合的基因,研究人员对抽提物进行了测序。他们发现因耐药而最终死亡的患者的雌激素受体结合到了 不同的基因亚群上——这些基因确保了即使在雌激素治疗的情况下仍为肿瘤生长助力。

然而仍然存在一个待解的问题,就是耐药肿瘤是如何改变药物结合雌激素受体的?其中一种可能是通过FOXA1蛋白,体外实验证实FOXA1蛋白可帮助解开染 色质致密结构,使其他转录因子获得与DNA结合的机会。事实上,研究人员也发现在结合位点的附近富集了高水平的FOXA1,且95%的转移性癌组织样品中 均有FOXA1蛋白表达。研究人员推测耐药肿瘤有可能是借助于变异的FOXA1蛋白帮助重编程雌激素受体结合到了基因组的不同位点,从而导致了对雌激素治 疗耐受。

贝勒医学院肿瘤生物学家Rachel Schiff(未参与钙研究)认为,在耐药转变过程中FOXA1的作用是作为主导因素,还是其他蛋白的随从作用因子,目前尚难以做出结论。为了验证这一猜想,研究人员还需要进一步开展基因敲除实验进行检测。

如果FOXA1就是宫外孕耐药的罪魁祸首,那么早日开发出靶向该蛋白的药物或可帮助阻止耐药发生。此外,如果这一研究发现能够在更多的肿瘤样本中得到验证,那么研究人员或还可借助于检测雌激素受体的结合模式来预测患者的疾病预后。

原文摘要

Differential oestrogen receptor binding is associated with clinical outcome in breast cancer

Oestrogen receptor-α (ER) is the defining and driving transcription factor in the majority of breast cancers and its target genes dictate cell growth and endocrine response, yet genomic understanding of ER function has been restricted to model systems1, 2, 3. Here we map genome-wide ER-binding events, by chromatin immunoprecipitation followed by high-throughput sequencing (ChIP-seq), in primary breast cancers from patients with different clinical outcomes and in distant ER-positive metastases. We find that drug-resistant cancers still recruit ER to the chromatin, but that ER binding is a dynamic process, with the acquisition of unique ER-binding regions in tumours from patients that are likely to relapse. The acquired ER regulatory regions associated with poor clinical outcome observed in primary tumours reveal gene signatures that predict clinical outcome in ER-positive disease exclusively. We find that the differential ER-binding programme observed in tumours from patients with poor outcome is not due to the selection of a rare subpopulation of cells, but is due to the FOXA1-mediated reprogramming of ER binding on a rapid timescale. The parallel redistribution of ER and FOXA1 binding events in drug-resistant cellular contexts is supported by histological co-expression of ER and FOXA1 in metastatic samples. By establishing transcription-factor mapping in primary tumour material, we show that there is plasticity in ER-binding capacity, with distinct combinations of cis-regulatory elements linked with the different clinical outcomes.

(责任编辑:admin)
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Tag: 宫外孕 宫外孕耐药性
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刘爱国 院长
梅蔚德 教授
姜永健 教授
洪孝英 教授
许伯寿 教授