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CIK/DC细胞免疫治疗技术简介

  CIK细胞治疗,又称CIK过继细胞治疗,是肿瘤生物治疗的一种。CIK细胞是英文Cytokine Induced Killer Cell的简称,中文名为细胞因子诱导的杀伤细胞,是将人体外周血单个核细胞(PBMC)在体外模拟人体内环境,用多种细胞因子共同培养增殖后获得的一群异质细胞,它具有显著的识别和杀伤人体各种肿瘤细胞和病毒的活性,其中CD3+CD56+细胞是CIK细胞群体中主要的效应细胞,兼具有 T 淋巴细胞强大的抗瘤活性和 NK 细胞的非 MHC 限制性杀瘤优点,因此又被称为具有NK细胞作用的T淋巴细胞。

  CIK细胞可以通过多机制抗肿瘤、抗病毒:

  1. CIK细胞能以不同的机制识别肿瘤细胞,通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的肿瘤细胞膜进行胞吐,释放穿孔素、颗粒酶,实现对肿瘤细胞的裂解;

  2. CIK细胞能分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-6等多种炎性细胞因子,对肿瘤也有直接抑制作用;

  3. CIK细胞可以通过配体-受体(Fas:FasL)介导的方式诱导肿瘤细胞凋亡,因此CIK尤其适用于FasL阳性肿瘤的治疗;

  4. CIK细胞分泌的细胞因子能显著刺激初始型T细胞增殖,有效激活机体的免疫系统,使之趋于正常,提高病人自身抗肿瘤的能力。

  目前,肿瘤的发生机制尚未形成普遍接受的理论。研究者普遍认可肿瘤的发生、发展与人体的免疫功能密切相关。即在正常情况下,肿瘤与机体的防御机能之间处于一种动态的平衡,而一旦这种平衡被破坏,就可能发生肿瘤。身体各组织细胞受到外界化学、物理、生物等因素刺激或自身细胞衰老变异等因素的影响,使得体内某些细胞发生突变,成为癌前细胞;而机体免疫功能低下或者由于免疫异常,无法及时识别、杀伤、清除这些异常细胞,突变细胞在组织内复制生长,达到一定数量后破坏器官功能,肿瘤即发生。肿瘤患者,尤其是恶性肿瘤病人往往免疫功能、特别是细胞免疫功能低下,因而疾病呈进展、活动、预后差。因此,提高机体免疫力,建立有效的免疫应答是治疗肿瘤最有希望的途径。CIK细胞治疗即将大量杀伤性高、功能强、数量多的免疫活性细胞回输患者体内,直接发挥杀死肿瘤细胞的作用,并通过调节、激活患者的免疫体系,调动、提高患者自身的抗肿瘤能力。

  2009年6月,国家卫生部正式批准CIK细胞治疗作为第三类医疗技术应用于临床(卫办医政发 [2009] 84号)。

  CIK细胞具有以下突出的特点:

  1. 增殖速度快,杀瘤活性高。CIK细胞可以在体外大量扩增,培养14天可以增殖200倍以上,其效应细胞CD3+CD56+的增殖可达1000倍以上,抗肿瘤活性得以大大增强。

  2. 杀瘤谱广。CIK细胞对肿瘤细胞的杀伤是非MHC限制的,对多种肿瘤细胞均有杀灭作用。

  3. 能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡。CIK细胞虽然在Fas被占据后会引起少量细胞凋亡,但对其杀瘤细胞毒性没有明显影响;反之,CIK细胞可以诱导FasL阳性肿瘤细胞的凋亡。

  4. 对多重耐药肿瘤细胞同样敏感。CIK细胞对放、化疗敏感的亲本细胞和不敏感的转化细胞均具有强大的杀伤活性。

  5. CIK细胞杀瘤活性不受CsA(环孢霉素A)和FK506(普乐可复)等免疫抑制剂的影响。

  6. 对正常骨髓造血前体细胞毒性小,仅对红系生成产生轻微的抑制,这可能与CIK细胞自身分泌高水平的IFN-γ有关。

  7. CIK细胞具有识别肿瘤的机制,特异性强,对正常的细胞无毒性作用。

  8. 安全性好。CIK细胞是活化的患者自体细胞,应用安全,不会产生排斥等反应,患者副反应小。

  DC细胞,即树突状细胞(Dendritic Cell)是正常人体内存在的一种具有强大的抗原提呈功能的一类特殊的细胞,被喻为机体的“天然佐剂”,能够直接摄取、加工和呈递抗原,刺激体内的初始型T细胞活化,是机体免疫应答的“启动者”。此外DC还可以通过直接或间接方式促进B细胞的增殖与活化,调控体液免疫应答;刺激记忆T细胞活化从而诱导再次免疫应答;与NK相互作用影响非特异性的、天然免疫应答。

  DC瘤苗,为抗原致敏的人树突状细胞,是一种应用于肿瘤患者的抗肿瘤治疗的细胞制品。DC瘤苗携带肿瘤抗原信息的功能性树突状细胞,能激活特异性T细胞免疫应答,产生抗肿瘤效应及免疫记忆功能。从患者自体外周血中分离的单核细胞,在体外特定条件下诱导成为具有强大抗原提呈功能的DC,在体外经自体肿瘤抗原致敏,再将致敏的DC回输至患者体内,携带肿瘤抗原的DC会将抗原信息提呈给特异性T细胞并使之活化,从而诱导机体产生大量具有特异性细胞毒性功能的T淋巴细胞,对肿瘤细胞具有特异性杀伤作用。通俗地讲,DC相当于信使,将抗原信息传递给可以发挥免疫效应和杀伤功能的效应者即T细胞。

  DC刺激免疫反应有以下特点:

  1. 树突状细胞(DC)是人体内功能最强的专职抗原递呈细胞,DC相当于信使,将抗原信息传递给T细胞,并具有活化T细胞的功能,很少量就可以激发强大的T细胞反应。

  2. 可致敏辅助T细胞的多种细胞因子,显著刺激初始型T细胞增殖,以激活体内静止状态的初始型T细胞(而巨噬细胞、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞)。

  3. 帮助重建肿瘤患者对肿瘤细胞的免疫监视功能。机体的免疫系统具有完备的监视功能,但肿瘤细胞对机体的免疫系统有抵抗和抑制作用,使得免疫细胞不能识别和杀伤肿瘤细胞。在DC疫苗培养中用肿瘤抗原诱导DC使其致敏后,可将其抗原信息传递给T细胞,使T细胞重新识别和杀伤肿瘤细胞。

  大量体内、外实验证实,用不同形式的肿瘤抗原体外冲击致敏DC后应用,可以产生较强的抗肿瘤免疫,并能抑制肿瘤生长和转移。基于树突状细胞而设计的针对多种肿瘤的治疗技术与产品已引起世人瞩目。更为重要的是,树突状细胞免疫疗法可在患者体内诱发免疫记忆,使患者体内获得长期的抗瘤效应,防止肿瘤的复发。DC瘤苗拥有其它任何现行抗肿瘤手段所不具备的优势,为广大肿瘤患者,尤其是多囊卵巢妇科或因肿瘤转移而无法医治者提供一种全新、特异、高效的辅助治疗手段。树突状细胞免疫治疗已成为当今最先进、最有希望的肿瘤免疫治疗方法之一。

  DC瘤苗安全,易于操作,对于各种类型的肿瘤均有免疫抑制作用。据国内外报道,通过树突细胞疫苗治疗的肿瘤患者许多都取得非常满意的疗效,尤其在计划生育、肾细胞癌、无痛人流等免疫性肿瘤和结直宫颈糜烂、宫外孕、阴道疾病、人流术前指导、药物流产、卵巢囊肿等,疗效更好。

  一、 DC细胞治疗和CIK细胞治疗的临床有效性

  临床上常采用DC和CIK联合应用方法,可以起到增强及互补作用。携带肿瘤特异性抗原信息的树突状细胞进入体内,可有效地激活T淋巴细胞,增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤作用。

  绝大多数经DC细胞治疗和CIK细胞治疗的肿瘤患者均可获得较好的近期疗效,远期疗效如生存率亦较优。其疗效与患者的分期、病情和其他治疗手段结合等因素有关,主要体现在以下几方面:

  1. 大部分患者临床症状改善,食欲、体力增加,睡眠、精神状态改善;

  2. 放、化疗的副作用明显减轻,生活质量提高;

  3. 血液中免疫活性细胞数量增加,细胞表型改变,细胞因子分泌增加,免疫细胞功能显著提高,并能维持较长时间,有效地改善机体自身抗肿瘤能力;

  4. 远期无复发率明显高于未使用DC/CIK细胞的对照组。

  二、 DC细胞治疗和CIK细胞治疗的安全性

  DC细胞治疗和CIK细胞治疗的安全性也非常好,至今未有严重不良反应(严重的变态反应、肝肾功能损害、骨髓抑制等)的报道。少部分患者可出现一过性类流感样症状,如发烧、头痛、关节酸痛,按常规处理即可,大多可自行缓解。其治疗有效性确切,安全性高,副作用极小,在广泛的临床应用中得到证实。

(责任编辑:admin)
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刘爱国 院长
梅蔚德 教授
姜永健 教授
洪孝英 教授
许伯寿 教授